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Pocos animales en el planeta son capaces de inspirar tanta curiosidad y, al mismo tiempo, tanto miedo como lo hacen las serpientes. Guiadas por su desarrollado sentido del olfato, estos animales se deslizan  sigilosamente sacando intermitentemente su lengua bífida. Así recogen la información química del entorno y, por supuesto, de la localización de sus presas. Mientras que algunas son inofensivas, otras son conocidas por sus mortíferas mordeduras. Y aunque la mayoría poseen venenos tóxicos, de las más de 3000 especies de serpientes, solamente unas 600 pueden ser verdaderamente perjudiciales. Un ejemplo de ellas son las víboras de foseta, un género de serpientes venenosas originarias de Sudamérica. En su saliva secretan compuestos tóxicos que son capaces de inyectar en la sangre de la víctima a través de su mordedura, dejándola inconsciente en poco más de un minuto y encontrando así vía libre para engullirla.

En 1968, el entonces asesor científico de la farmacéutica Squibb (EEUU), el profesor John R. Vane, impartía una conferencia sobre su nueva línea de investigación con venenos de serpiente. Junto al farmacólogo Sergio Ferreira, el profesor Vane había conseguido extraer el veneno de la víbora de foseta Bothrops jararaca, una de las serpientes más peligrosas de Brasil. Identificaron un componente llamado teprótido, que inhibía la «enzima convertidora de angiotensina» o ACE (por sus siglas en inglés). Esta enzima es la responsable del control de la presión sanguínea. Según Vane, el teprótido podría estar bloqueando la enzima ACE y, por tanto, disminuyendo drásticamente la presión arterial de la víctima, lo cual explicaría la acción tan rápida del veneno de la serpiente.

En el fondo de la sala de conferencias se encontraban Dave W. Cushman y Miguel A. Ondetti, dos investigadores de Squibb que rápidamente se interesaron por el veneno de estas víboras. Las explicaciones sobre la letalidad de las serpientes hizo que a esta pareja de científicos se les encendiera la bombilla: «¿Y si este veneno se pudiera utilizar para controlar la presión arterial?»

En 1971, los investigadores fraccionaron el veneno de la serpiente y aislaron el compuesto activo. Pero enseguida se encontraron con un problema: el teprótido es inactivo por vía oral, es decir, se destruye por la acción de las enzimas digestivas. Esto parecía lógico: el veneno se produce en la saliva de la serpiente y, en caso de que se lo tragara, podría resultar mortal para el propio animal. Cushman y Ondetti tenían una nueva misión. Si querían conseguir un candidato a fármaco, debían obtener una versión oral de la droga. Era necesario modificar químicamente la molécula del teprótido. Afortunadamente, los conocimientos en bioquímica de Cushman, sumados a la tenacidad de la química de síntesis de Ondetti, resultaron en una combinación idónea. Así, teniendo en cuenta tanto la química del veneno como la bioquímica de la sangre, fueron modificando la fórmula química del teprótido y encontrando nuevas drogas de interés.  (Hoy este método se conoce como diseño racional de fármacos y es el que se usa en investigación para descubrir nuevos fármacos.)

Después de cientos de ensayos fallidos, los investigadores dieron con un fármaco capaz no sólo de resistir el ácido de los jugos digestivos, sino de inhibir la enzima ACE y, por tanto, de reducir la presión arterial. Esta nueva criatura química se llamó captopril.

Cushmann, Ondetti y captopril.

Sin embargo, por aquel entonces la farmacéutica Squibb ya comercializaba un fármaco para la hipertensión llamado nadolol, cuyas ventas estaban generando grandes beneficios a la empresa. Desarrollar un nuevo antihipertensivo requeriría de una inversión de varios miles de dólares en ensayos clínicos y, en caso de comercializarse, también supondría pérdidas económicas substanciales al competir con el nadolol… Squibb no estaba dispuesta a correr ese riesgo, así que en la directiva de la empresa optaron por no continuar el desarrollo del captopril.

Decepcionados con la situación, Cushman y Ondetti decidieron publicar los detalles sobre el descubrimiento del captopril en revistas científicas. Al cabo de unas semanas llegaron a los despachos de la compañía las primeras valoraciones académicas sobre sus resultados. Científicos de diversas partes del mundo felicitaban a los investigadores por el diseño del captopril. El descubrimiento se hizo eco en la comunidad médica. Y el teléfono de la farmacéutica comenzó a sonar: los hosptiales estaban interesados en probar este prometedor antihipertensivo.

Ante el abrumador interés por parte de médicos y científicos de todas las partes del mundo, la dirección ejecutiva de Squibb rectificó y decidió desarchivar el caso del captorpil para comenzar los ensayos clínicos en humanos, que concluirían en 1981 con la aprobación de la Food and Drug Administration americana.

El captopril, un derivado del veneno de una peligrosa serpiente de Brasil, no sólo mejoró la vida de millones de personas que padecían hiperstensión. También abrió un campo investigación en un área hasta entonces inexplorada: la inhibición de las ACE, que facilitaría el desarrollo de nuevos fármacos para la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y la diabetes.

 

 

EXTRA: Sir John R. Vane fue posteriormente galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 1982 por sus descubrimientos con prostaglandinas, la diana de la aspirina, una de las drogas antiinflamatioras más vendidas en todo el mundo.

 

 Referencias

Cushman, D.W., and Ondetti, M.A. (1991). History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. Hypertension 17, 589–592.

Opie, L.H., and Kowolik, H. (1995). The discovery of captopril: from large animals to small molecules. Cardiovasc Res 30, 18–25.

Smith, C.G., and Vane, J.R. (2003). The Discovery of Captopril. FASEB Journal. 17, 788–789.

From snake venom to ACE inhibitor — the discovery and rise of captopril (2009) Pharmaceutical Journal – A Royal Pharmaceutical Society Publication.

 

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