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Pocos animales en el planeta son capaces de inspirar tanta curiosidad y, al mismo tiempo, tanto miedo como lo hacen las serpientes. Guiadas por su desarrollado sentido del olfato, estos animales reptantes se deslizan  sigilosamente sacando su lengua bífida de forma intermitente para recoger información química sobre su entorno y, por supuesto, sobre la localización de sus presas. Mientras que algunas son inofensivas para el ser humano, otras son conocidas por sus mortíferas mordeduras. Y aunque la mayoría poseen venenos tóxicos, de las más de 3000 especies de serpientes, solamente unas 600 pueden ser verdaderamente perjudiciales. Un ilustrativo ejemplo de ellas son las víboras de foseta, un género de serpientes venenosas originarias de Sudamérica. En su saliva secretan compuestos tóxicos que son capaces de inyectar en la sangre de la víctima a través de su mordedura, dejándola inconsciente en poco más de un minuto y encontrando así vía libre para engullirla.

En 1968, el entonces asesor científico de la farmacéutica Squibb (EEUU), el profesor John R. Vane, impartía una conferencia con la que pretendía poner en conocimiento al resto de la plantilla su nueva línea de investigación con venenos de serpiente. Junto a su compañero farmacólogo Sergio Ferreira, el profesor Vane había conseguido extraer y analizar el veneno de la víbora de foseta Bothrops jararaca, una de las serpientes más peligrosas de Brasil. El componente tóxico que identificaron, llamado teprótido, era un péptido que parecía inhibir una enzima llamada <<enzima convertidora de angiotensina>> o ACE (por sus siglas en inglés), que es la responsable del control de la presión sanguínea. Según Vane, el péptido podría estar bloqueando la enzima ACE y, por tanto, disminuyendo drásticamente la presión arterial de la víctima, lo cual explicaría la acción tan rápida del veneno de la serpiente.

En el fondo de la sala de conferencias se encontraban Dave W. Cushman y Miguel A. Ondetti, dos investigadores de Squibb que rápidamente se interesaron por el letal veneno de estas víboras. Las explicaciones sobre los venenos y las serpientes pronto hizo que a esta pareja de científicos se les encendiera la bombilla: <<Quizás el teprótido pueda servir como fármaco para la hipertensión arterial. Después de todo, ¿qué es un fármaco sino un veneno administrado a la dosis correcta?>>, debieron pensar. Y así se pusieron manos a la obra.

En 1971, tras fraccionar los extractos del veneno, los investigadores consiguieron aislar el compuesto, pero enseguida se encontraron con un problema: el teprótido no es activo oralmente, es decir, se destruye por la acción de las enzimas digestivas. Lo cual parece lógico, pues el veneno se produce en la saliva de la serpiente y podría resultar mortal para el propio animal en caso de que éste se lo tragara. Cushman y Ondetti tenían una nueva misión: si querían conseguir una versión oral de la droga para tratar la hipertensión, debían realizar alguna modificación química en la molécula del teprótido. Los conocimientos en bioquímica de Cushman, sumados a la tenacidad de la química de síntesis de Ondetti, resultaron en una combinación idónea. Desarrollaron una metodología mediante la cual, a base de prueba y error —y  teniendo en cuenta tanto la química del veneno como la bioquímica de la sangre—, conseguían encontrar nuevas drogas de interés.  Hoy este método se conoce como diseño racional de fármacos y es el que usamos los investigadores para el descubrimiento de nuevas entidades farmacológicas.

Después de cientos de ensayos fallidos, los investigadores dieron con un fármaco capaz de resistir el ácido de los jugos digestivos y de inhibir a la vez la enzima ACE, reduciendo, por tanto, la presión arterial. Esta nueva criatura química, el captopril, tenía muchas papeletas como candidato para un futuro tratamiento de la hipertensión.

Cushmann, Ondetti y captopril.

Sin embargo, por aquel entonces la farmacéutica Squibb ya comercializaba un fármaco para la hipertensión llamado nadolol, cuyas ventas estaban generando grandes beneficios a la empresa. Desarrollar un nuevo antihipertensivo requeriría de una inversión de varios miles de dólares en ensayos clínicos y, en caso de comercializarse, también supondría pérdidas económicas substanciales al competir con el nadolol… Sin duda, un riesgo que la empresa farmacéutica no estaba dispuesta a correr, así que en la directiva optaron por no continuar el desarrollo del captopril.

Decepcionados con la situación, Cushman y Ondetti decidieron publicar los detalles sobre el descubrimiento del captopril en revistas científicas de reconocido prestigio. Y al cabo de unas pocas semanas llegaron, a los despachos de la compañía, las primeras valoraciones académicas sobre sus resultados, en las cuales se les felicitaba por el asombroso método racional con el que habían diseñado el captopril y, sobre todo, por ser una droga completamente nueva para controlar la presión arterial. Pronto el descubrimiento se hizo eco en la comunidad médica, que no tardó en hacer sonar el teléfono de la farmacéutica pidiendo interesadamente involucrarse en los ensayos clínicos con este prometedor antihipertensivo.

Ante el abrumador interés por parte de médicos y científicos de todas las partes del mundo, la dirección ejecutiva de Squibb se acogió al antiguo proverbio que rezaba aquello de <<rectificar es de sabios>> y decidió desarchivar el caso del captorpil para comenzar los ensayos clínicos en humanos, que concluirían en 1981 con la aprobación de la Food and Drug Administration americana.

El captopril, un derivado del veneno de una peligrosa serpiente brasileña, no sólo fue el responsable de mejorar la vida de millones de personas a lo largo y ancho del planeta, sino que también abrió un campo investigación en un área hasta entonces inexplorada: la inhibición de las ACE como un innovador método para desarrollar nuevos agentes para la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y la diabetes.

 

 

EXTRA: Sir John R. Vane fue posteriormente galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 1982 por sus descubrimientos con prostaglandinas, la diana de la aspirina, una de las drogas antiinflamatioras más vendidas en todo el mundo.

 

 Referencias

Cushman, D.W., and Ondetti, M.A. (1991). History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. Hypertension 17, 589–592.

Opie, L.H., and Kowolik, H. (1995). The discovery of captopril: from large animals to small molecules. Cardiovasc Res 30, 18–25.

Smith, C.G., and Vane, J.R. (2003). The Discovery of Captopril. FASEB Journal. 17, 788–789.

From snake venom to ACE inhibitor — the discovery and rise of captopril (2009) Pharmaceutical Journal – A Royal Pharmaceutical Society Publication.

 

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